Rumah sakit resmi didirikan pada 12 Juni 1938. Pada awalnya dibangun oleh Zending Gereja Gereformeerd (lembaga misionaris Belanda). Pembangunannya diarahkan sebagai fasilitas kesehatan untuk menampung dan merawat korban perang, terutama pada masa pergolakan Perang Dunia II di wilayah Celebes (Sulawesi).

Setelah Indonesia merdeka, status kepemilikan dan pengelolaan mengalami transisi. Pada tahun 1955, pengelolaan RSUD Labuang Baji secara resmi diambil alih oleh Pemerintah Provinsi Sulawesi Selatan. Sejak saat itu, rumah sakit menjadi aset pemerintah daerah dan berfungsi sebagai pusat pelayanan kesehatan bagi masyarakat umum di Makassar dan sekitarnya.

Memasuki 1990-an, RSUD Labuang Baji mulai dikenal sebagai rumah sakit rujukan utama untuk penyakit paru di wilayah Indonesia Timur, memperkuat perannya sebagai rujukan layanan tertentu.

Pada tahun 2011, RSUD Labuang Baji ditetapkan sebagai pusat rujukan TBC-RO (resisten obat), menjadikannya salah satu pionir dalam penanganan kasus tuberkulosis kompleks di Sulawesi Selatan.

Dalam beberapa tahun terakhir, dilakukan pembaruan infrastruktur untuk memodernisasi layanan. Saat ini rumah sakit berstatus Rumah Sakit Kelas B. Pada Januari 2023, RSUD Labuang Baji resmi ditetapkan sebagai Rumah Sakit Pendidikan Utama, sehingga tidak hanya melayani pasien, tetapi juga menjadi tempat pendidikan bagi calon dokter spesialis dan tenaga medis lainnya.